Gyomorrák ebv
Tumor vírusfertőzések Absztrakt Az Epstein-Barr vírus EBV fertőzés olyan tumorokhoz kapcsolódik, mint a Burkitt-limfóma, az orrnyálkahártya-karcinóma és a gyomorrák. Azonban az EBV-fertőzés által közvetített tumorigenesis, beleértve az egyéb epigenomikus változásokat is, mechanizmusok nem tisztázottak.
Az EBV fertőzés által indukált epigenetikai változásokat elemeztük, különösen az erősítő régiókban, hogy megmagyarázzuk a tumorigenesishez való hozzájárulását.
Gyomorrák ebv
Megmutattuk, hogy az elnyomó jeleket az EBV-fertőzés után újraelosztottuk, ami aberráns fokozó aktivációt és elnyomást eredményezett. A fokozó dysfunkció a rák jellemzőihez kapcsolódó útvonalak aktiválódásához gyomorrák ebv pl. A sejtpusztulás ellenállása, a sejtteljesítmény megzavarása, invázió kiváltása, növekedési szuppresszorok kikerülése, proliferatív jelátvitel fenntartása, angiogenezis és daganat előmozdító gyulladás és a tumorszuppresszív útvonalak inaktiválása.
Elemzéseink azt mutatták, hogy az EBV-fertőzéssel összefüggő epigenetikai változások hozzájárulhatnak a tumorigenesishez az erősítő aktiválásával és az elnyomással. Bevezetés Az aberráns DNS-metiláció az egyik legfontosabb epigenomiás változás, amely befolyásolja a rák kialakulását 1, 2, 3.
A Polycomb Represszív Komplex 2-et PRC2 számos rákban mutálták, például lymphomát vagy gyomorrák ebv perifériás ideg-hüvely tumorokat, következésképpen a H3K27me3 emelkedését vagy csökkentését figyeltük meg 7.
A H3K27me3 dereguláció a rákhoz kapcsolódó gének differenciálódásához és aberráns aktiválásához vezet. McDonald és mtsai. A heterokromatin-régiók mellett az erősítők a szövetspecifikus expresszió fontos szabályozói, és az erősítők mutációval vagy epigenetikus változással történő deregulációja betegségekhez vezethet A fokozókban és az erősítő-kötő transzkripciós faktorokban vagy a kofaktorokban mutációk mutációi a rákot kiváltó fokozók hiperaktiválódását vagy elnyomását okozják.
Azt is beszámolták, hogy az MLL3 és MLL4 gének, amelyek a H3K4me1 fokozó jelzés metil-transzferázja, gyakran emésztő rákos megbetegedésekben mutatkoztak, beleértve a vastagbélrákot vagy a 14, 15, A hiperaktivált fokozó klaszter, gyomorrák ebv szuperfokozónak nevezünk, meghatározza a sejtek azonosságát az balard helminthis és a betegségben, és számos rákos sejtben elemezték pertussis toxin, Azt jelentették, hogy a GC-vel kapcsolatos szomatikus szuper erősítők hozzájárulnak a rák gén expressziójához Az EBV-fertőzés epigenetikus változást és az expresszió egyidejű deregulációját is kiválthatja, amelyet leginkább az állandóan növekvő EBV-fertőzött limfoblasztoid sejtvonalak LCL 20, 21, 22, 23, 24, 25 alkalmazásával vizsgáltak.
Számos korábbi jelentés kimutatta, hogy az EBV-fertőzött epiteliális sejtekben a DNS-metiláció indukciója és aberráns expresszióváltozása 26, Ryan és munkatársai 17 csökkent szabályozott és nyolc szabályozott gént jelentettek az EBV segítségével az AGS gyomorrák sejtvonalának felhasználásával, EBV fertőzéssel vagy anélkül Azonban az EBV-fertőzés utáni tumor-génes folyamatok során a DNS-metilációtól eltérő epigenetikai változásokat még nem kell teljes mértékben megvizsgálni.
PD-1 antitest EBV pozitív metasztatikus gyomorrákos betegeknél.
Ebben a tanulmányban elemeztük a hisztonmódosítás változásait annak értékelésére, hogy az EBV fertőzés milyen szerepet játszik a vírusokkal összefüggő karcinogenezisben. In vitro egy rendszert alkalmaztunk egy gyomor epithelialis sejtvonal megfertőzésére EBV-vel, amely kiterjedt DNS-hipermetilációt okozhat 5.
Megvizsgáltuk, gyomorrák ebv míg a promóterrégiókban az elnyomó jelek elvesztése nem vezetett génaktiváláshoz alternatív módon megszerzett de novo DNS-metiláció következtében, az elnyomó jelek elvesztése az erősítő régiókban fokozódó aktivációt eredményezett alternatív módon megszerzett hiszton aktív jelek miatt.
- Zymex 2 paraziták
- Férgek elleni gyógyszerek listája
- Gyomorrák ebv, Hozzászólások a cikkhez
- Fertőző vírusok a daganatok hátterében | Rákgyógyítás
- Emlős paraziták meghatározása
- Gardasil impfung bei jungen
Az erősítő régiók aktiválása és elnyomása az EBV-fertőzött GC-sejtekben, ami az onkogén aktiválódásához vezet, és a TSG-k elnyomása, és ezek a gének előnyben részesülnek az erősítő régiókban az epigenetikus átalakítással, nem pedig a promoter régiókban.
A de novo DNS-metiláció és az egyes hisztonmódosítási változások közötti kapcsolat tisztázása érdekében ChromHMM elemzést végeztünk ChIP-seq adatokkal, gyomorrák ebv a genomot 9 kromatinállapotba osztottuk kiegészítő ábra S1a.
A korábbi eredményekkel összhangban a de novo DNS-metilezést előnyben részesítettük az elnyomó és előkészített promoter régiókban.
Ezen túlmenően, az aktív fokozó, a polimerbázisú célterületek és a heterokromatin régiók szintén DNS-metilációt kiegészítő ábra S1b szereztek. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az EBV fertőzés de novo DNS-metilációt indukálhat a promoter gyomorrák ebv, valamint a fokozó és elnyomó régiókon.
Az erősítő régiókat H3K4me1 csúcsként definiáltuk H3K4me3 jel nélkül. Az E1 Enhancer alcsoport a H3K27ac szint emelkedését 1g. Ábramíg az E2 alcsoport a H3K27ac szint csökkenését mutatta 1g.
Fertőző vírusok a daganatok hátterében
Az elnyomó jelek nélküli fokozókat a de novo DNS-metiláció és a H3K27ac egyidejű csökkenése előnyben részesítette. Globális epigenetikai változás az erősítő és a promoter régiókban. H3K27me3 és H3K9me3 represszív hisztonmódosítási szintek megváltoztatásához kapcsolódó erősítő régiókat vizsgáltunk. Ezeket a H3K27me3 csökkenéseket a promóterekben vagy a gén test régiókban figyeltük meg Kiegészítő ábra S2b. A H3K9me3 jel módosítása fordítottan korrelált az gyomorrák ebv jelek megváltoztatásával kiegészítő ábra S3a.
Az E3 alcsoportban a H3K27ac jelet is előnyben részesítettük 1g. Ábra szinten tartott. Az elnyomó H3K27me3 jelből az aktív jelekig terjedő epigenetikus kapcsolás előfordulhat a fokozó régiókban.
Az E5 alcsoportban a H3K27ac jelet is előnyben részesítettük 1g. Ábraés a DNS metilációs szintje nem változott szignifikánsan. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az elnyomó H3K9me3 jelzésről az aktív jelekre való váltás az erősítő régiókban is előfordulhat.
Érdekes, hogy a H3K4me1 szintje megnövekedett, de a H3K27ac szint nem növekedett a fokozó régiókban a Gyomorrák ebv elvesztésével és a H3K9me3 fenntartásával. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a fenntartott vagy növekvő H3K9me3 szintekkel rendelkező fokozókat előnyösen H3K27ac indukció nélkül visszaszorítottuk.
Ábra, i, j. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a H3K9me3 redukció hozzájárulhat a promoter aktivációjához, amint azt az erősítő régiókban megfigyeltük.
Az Epstein-Barr vírus-pozitív gyomorrák meghatározói: nemzetközi összefoglaló elemzés
A legtöbb P4 és P5 promóter alcsoport, amelyek H3K9me3 módosítást tartottak fenn vagy szereztek, nem mutatják a H3K4me3 szintek növekedését 1i. Ezek az alcsoportok magas H3K27ac jelet mutattak gyomorrák ebv. Gyomorrák ebv az EBV genom többségét gyomorrák ebv jelekkel módosították, pl. A H3K27ac jel növekedésével aktivált gének aktiváló és fokozó régiókban Megpróbáltuk meghatározni, hogy az EBV-fertőzött MKN7 sejtekben az erősítők egy részhalmaza abnormálisan aktiválható-e.
Ezen aktivált fokozóknak a génexpresszióhoz való hozzájárulásának tisztázásához elemeztük az aktivált fokozó régió legközelebbi gyomorrák ebv expresszióját.
Az AE2-hez kapcsolódó gének expressziója nem volt szignifikánsan megnövekedett, de feltehetően felerősödött. Míg az AE1-hez kapcsolódó gének és AP1-vel társított gének átfedtek 2c. Ábragént emeltek fel a fokozó aktiválásával a H3K27ac növekedése nélkül a promotereknél 2c. Ennélfogva az erősítő aktiválása fontosnak bizonyul az EBV-fertőzött GC-sejtekben az aberráns génaktiválás szempontjából. Az AP1 az aktivált promóterek alcsoportja, amely nem tartalmaz hpv szemolcs ellen hazilag hiszton módosítást.
Ez a Venn-diagram azt mutatta, hogy gént emeltek fel a fokozó aktiválásával a H3K27ac növekedése nélkül a promóterben.
References A szerző az utóbbi 2 év Helicobacter pylori-kutatás eredményeit tekinti át.
Teljes méretű kép Ezután GO-dúsító elemzést végeztünk minden egyes erősítő alcsoporthoz tartozó génről, hogy azonosítsuk az aktivált útvonalakat az EBV-fertőzött MKN7 sejtekben. Ez az elemzés a következő kategóriák szignifikáns gazdagodását tárta fel: a gyomorrák ebv szabályozása, az egyetlen organizmus sejtsejt-adhéziója gyomorrák ebv az AE1-vel összefüggő gének növekedési faktoraira adott válasz S1 kiegészítő táblázat.
Az AE2-vel társított gének a következő kategóriák gazdagodását mutatták: válasz a külső ingerre, a differenciálódásra és a sejtadhézióra kiegészítő gyomorrák ebv S2. Az AE3-hoz kapcsolódó gének a következő kategóriák gazdagodását mutatták: sejtfejlődés gyomorrák ebv morphogenezis S3 kiegészítő táblázat. Egy korábbi vizsgálatnak megfelelően az AP1-vel társított gének a következő kategóriák gazdagodását mutatták: DNS replikáció és sejtciklus kiegészítő táblázat S4 A GO gazdagodási kifejezések klasterizációs elemzése azt mutatta, hogy míg a DNS-replikációval kapcsolatos gének előnyösen promoter aktiválásával szabályozhatók, a sejtadhézióval, proliferációval és differenciálódással kapcsolatosakat előnyösen a fokozó aktiválása szabályozza 2d.
Például az aktivált fokozókat a BCL10 körül figyelték meg, amely a következő GO kategóriákba került: egyetlen organizmus sejtadhéziója és a sejtproliferáció pozitív szabályozása; RUNX1 és ETS1 motívumokat is figyeltünk meg a gén körüli aktivált fokozó régiókban.
Akár gént is csökkentettünk az erősítő elnyomása nélkül, a H3K27ac csökkenése nélkül a promóterben 3c. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az EBV-fertőzött MKN7-sejtekben az erősítő régiók elnyomása gátló gén-elnyomást eredményezett.
Dr. Krenács László: A modern patológia szerepe az orvosi diagnosztikában
Az RP1 az elnyomott promóterek alcsoportja, amely nem rendelkezik elnyomó jelekkel. Ez a Venn-diagram azt mutatta, hogy az gént csökkentettük a fokozódó elnyomás nélkül a H3K27ac csökkenése nélkül gyomorrák ebv promoterben. A színskála binomiális P értékeket képvisel -log 10 skálán.
A RE1-hez kapcsolódó gének a következő kategóriák gazdagodását mutatták: a differenciálódás pozitív szabályozása, epitheliális sejtek differenciálódása és a sejthalál negatív gyomorrák ebv kiegészítő táblázat S5.
Az RP1- és RE1-társított gének hasonló kategóriákban gazdagodtak, ami arra utal, hogy a deacetilezés mind a promoterek, mind a fokozók esetében fontos volt a génexpresszió visszaszorításához kiegészítő táblázat S6, 3d. A rák hallmark gének aktiválása és a TSG-k visszaszorítása az EBV-fertőzött MKN7 sejtvonalban Az aberráns fokozó aktiválódás számos rákos 15, 16 onkogén kulcsfontosságú ágenshez kapcsolódik.
Cím: Szeged, Izabella u. Adattovábbítás harmadik fél részére Az Adatkezelő csak kivételes esetben adhatja át az Ön személyes adatait más részére, ha az adatok továbbítása az Adatkezelőre vonatkozó jogi kötelezettség teljesítéséhez szükséges. Adatbiztonsági intézkedések Az Adatkezelő a kockázat mértékének megfelelő technikai és szervezési intézkedések alkalmazásával biztosítja az Ön személyes adatainak biztonságát, az adatok jogosulatlan vagy jogellenes kezelésével, véletlen elvesztésével, megsemmisítésével vagy károsodásával szembeni védelmet. Az adatkezeléssel kapcsolatos jogai 9. Ha ilyen adatkezelés folyamatban van, Ön jogosult arra, hogy az Adatkezelőtől információt kérjen, milyen személyes adatait, milyen jogalapon, milyen célból, milyen forrásból és mennyi ideig kezeli, illetve hogy kinek, mikor, milyen jogszabály alapján, mely személyes adataihoz biztosított hozzáférést vagy kinek továbbította a személyes adatait, ideértve különösen a harmadik országbeli címzetteket, gyomorrák ebv a nemzetközi szervezeteket.
Hanahan és Weinberg azt javasolta, hogy a daganatos sejtek számos, a tumor patogenezisének többlépéses folyamata során megismerjék a gyomorrák ebv képességeket. Az EBV-fertőzött MKN7-sejtekben aktivált erősítők körüli, szabályozott gének a sejtproliferáció, a differenciálódás és a sejtadhézió pozitív szabályozásával társultak 2d. Ábraés ezek az útvonalak a rák 31 jellemzői közé tartoztak. Ezenkívül a motívumelemzés kimutatta, hogy a RUNX1 és az ETS1 összefüggésbe hozható az aberráns fokozó aktiválással, és ezek a transzkripciós faktorok onkogénként 32, 33, 34, 35 volt.
Ezért elemeztük a rákos markerek génjeit, hogy tisztázzuk az aktivált fokozók hozzájárulását a rák hallmark gének aktiválásához.
Gyomorrák amg.
Így az EBV-fertőzött MKN7-sejtekben aktivált erősítők stimulálhatják az ilyen onkogén útvonalakat, amelyek az agresszív GC-vel kapcsolatos vonásokkal járhatnak. A rák hallmark gének és tumorszuppresszor gének epigenetikus szabályozása.
A géneket a hajtás kifejeződésének változása szerint rendeztük. A fekete sávok az aktivált promoterekkel és az elnyomott promóterekkel társulnak.
A piros sávok az aktivált erősítőkkel AE1 társulnak. A P -értéket Kolmogorov-Smirnov teszttel számítottuk ki. Az Enhancer aktiválása szignifikánsan összefüggött a rákos jelek gyomorrák ebv szabályozásával, pl. A kék rudak az elnyomott a helminták féregtojások RE1 társulnak.
A daganat-elnyomás jelentősen összefügg a tumorszuppresszor gének visszaszorításával. Teljes méretű kép Ezután elemeztük az elnyomott fokozók lehetséges hozzájárulását a tumorigenesishez. Míg Ryan és mtsai. Az elnyomott fokozók körüli lefelé szabályozott gének a gyomorrák ebv kategóriák gazdagodását mutatták: a sejtproliferáció negatív szabályozása és a fehérjefoszforiláció, amelyek TSG funkciókhoz kapcsolódtak. Így az EBV által előidézett aberráns fokozó szabályozás hozzájárulhat a tumorigenesishez a rákos markerek gének aktiválásával és a TSG-k visszaszorításával.
Ábra, S10 kiegészítő táblázat. Ábraami a génexpresszió csökkenését eredményezte 5g.
Beavatkozás neve: S-1 Leírás: Tegafur-gimeracil-oteracil-kálium: 80 - mg naponta szájon át, 14 nap alatt, majd 7 nap szabadidő. A betegek önként csatlakoztak a vizsgálathoz, és aláírták a tájékozott beleegyezést; 2. Stádiumú gyomorrák, amelyet patológia igazol, 4. ECoG pontszám: 5. Nincs preoperatív daganatellenes kezelés a gyomorrákban, beleértve a kemoterápiát és helyi kezelés 7.
Eredményeink azt mutatják, hogy a klinikai mintákban az EBV-fertőzött GC-sejtekben megfigyelhető aberráns aktiváció és represszió is megfigyelhető. Az EBV-fertőzés által a gyomor-epiteliális sejtekben indukált epigenetikus változás nagyrészt ismeretlen, kivéve az 5, 12 promóter-régiók DNS-metilációját.
Eredményeink bizonyítják, hogy az in vitro EBV fertőzés gyomorsejtekben megváltoztatja a globális hisztonmódosítást, beleértve az elnyomó hiszton jeleket is. Megfigyelték az elnyomó jelek elvesztését és a H3K4me1 és H3K27ac növekedésével egyidejűleg fellépő fokozó aktivációt. Az ilyen fokozó aktiválás hozzájárulhat az gyomorrák ebv folyamathoz a szomszédos gének aktiválásával. Azt is kimutattuk, hogy a H3K27ac dezacetilezéssel és a de novo DNS metilációval történő fokozódó elnyomás hozzájárulhat a tumorigenesishez a szomszédos TSG-k visszaszorításával.
Először kiderült, hogy a gyomorrák ebv régiók és az erősítő régiók közötti különbségek átfedtek az elnyomó heterokromatin régiókkal.
A promóter régiókkal végzett korábbi elemzéssel összhangban a H3K27ac-t elvesztő erősítők szerzett de novo DNS-metilezést és a H3K27ac-et erősítő fokozókat a DNS-metiláció alacsony szintje. A heterokromatinhoz társított jel megakadályozza a 39 sejt identitásának újraprogramozását, és a heterokromatin elvesztése rákot okoz 8, Ezek arra utalnak, hogy az EBV-fertőzés mind a B-limfocitákban, mind a gyomor-epiteliális sejtekben heterokromatinváltozást idézhet elő, hogy aktiválják a differenciálódás során elnyomandó géneket, és ezáltal elősegíthetik az onkogenezist.
Az EBV-fertőzött GC-sejtekben aktivált transzkripciós faktorok átfedtek a gyomor-epiteliális sejtek és az LCL-ek között, ami hasonló erősítő régiók aktiválódását eredményezte. DNS-metilációs indukció a gazdasejtben. Eközben az EBV-fertőzött GC-sejtekben is megváltozott a gazdaszervezet epigenetikus faktorainak expressziója. További vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy teljesen tisztázzuk, mely vírus vagy gazdasejt faktorok indukálják a gyomor kromatin megváltozását a gyomor epithel sejtekben.
A Runx1 kulcsfontosságú fejlődési szabályozója a hematopoetikus őssejtekben 43, és gyakran részt vesz a leukémiában A legújabb jelentések azt mutatták, hogy a Gyomorrák ebv több szerv epithelialis sejtjeiben expresszálódik és őssejt-funkciókat mutat be 44, 45, Matsuo et al. Ezek a jelentések arra utalnak, hogy a gyomor epithelialis sejtekben a rendellenes RUNX1 expresszió szabályozhatja a differenciált állapotot és elősegítheti a rákot.
Ezért az EBV-fertőzés által aktivált gazdasejt-transzkripciós faktorok szabályozhatják az EBV-specifikus fokozókat az onkogenezis előmozdítására. Ezeket a fokozottan szabályozott rákos jelzőgéneket vagy aktivált fokozó régióikat a rák kialakulásának megelőzésére használhatjuk gyógyszer célként. Saha és mtsai.
Miközben az EBV-fertőzött GC-sejtekben az aberráns DNS-metilációval kapcsolatos fokozói elnyomásról nincs jelentés, kimutattuk, hogy de novo- DNS-metilezést nem csak a promóterrégiókra, hanem az aktív erősítő régiókra is bevezettünk, gyomorrák ebv a DNS-metiláció növekedését a veszteséggel együtt az aktív hiszton jelek erősítése a fokozó régiókban hozzájárulhat a TSG elnyomásához.
A GRHL1 a tumoros szupresszor is a neuroblasztómában Az expressziójuk nem változott az EBV-fertőzött MKN7-sejtekben, de a kötődés-fokozóik elnyomása elősegítheti az onkogenezist azáltal, hogy elnyomja a lefelé irányuló utakat. Bár átfogó elemzésünk arra enged következtetni, hogy a fokozó megváltozása hozzájárulhat a karcinogenezishez, és új célt szolgáltathat a terápiás stratégia megkönnyítésére, a genom szerkesztése vagy az epigenóm szerkesztése az előrejelzett fokozóknál szükséges ahhoz, hogy az egyes erősítők hozzájárulása a transzkripciós szabályozáshoz teljesen egyértelmű legyen.
Ezek az elemzések az egyes erősítők és transzkripciós szabályozás célpontjait az erősítők segítségével tisztázzák, és segítenek a terápiás stratégia kialakításában. Ezek az epigenetikus változások az erősítő régiókban szignifikánsan összefüggenek az onkogén és a TSG egyensúlytalanságával.
A tanulmánytervezetet a Chiba Egyetem gyomorrák ebv a Tokiói Egyetem intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá, és a tanulmányt az intézményi iránymutatások szerint végezték el. Összesen 2—5 μg ellenanyagot és 20 μl G-protein-szefaróz gyöngyöket vagy 20 μl egér IgG Dynal mágneses gyöngyöket kevertünk IP-hígító pufferben, és 6 órán át 4 ° C-on inkubáltuk.
IP-hígító pufferrel való mosás után az ultrahangos kromatin-mintához antitestkötő gyöngyöket adtunk, és egy éjszakán át 4 ° C-on inkubáltuk. Beads were washed and chromatin was eluted, followed by reversal of the crosslinking and DNA purification.
Crosslinked chromatin was sonicated to a size of gyomorrák ebv. The samples were de-crosslinked by overnight incubation at 65 °C and purified by ethanol precipitation. Duplicated reads were removed with Picard tools. HOMER was also used to get differential peaks. H3K27me3 distribution at genetic regions was produced using NGSplot
